一、基本信息

概述：Angelman氏癥候群（天使綜合征）（Angelman syndrome，AS）是一種由于母源15q11-13染色體區域的UBE3A基因表達異�；蚬δ苋毕菀�發(fā)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。主要表現為精神發(fā)育遲滯或智力低下，語(yǔ)言、運動(dòng)或平衡發(fā)育障礙，快樂(lè )行為（如頻繁發(fā)笑、微笑或興奮），小頭畸形，癲癇等。

病因：母源UBE3A基因的表達或功能缺陷導致AS。已明確的分子遺傳機制有4種：母源15q11-13缺失、父源15號染色體存在單親二體（Uniparental disomy， UPD）、母源15q11.2-q13印記缺陷（imprinting defect， ID）和母源UBE3A基因發(fā)生致病突變。四種分子機制都導致了母源UBE3A基因的功能喪失。其中母源15q11～13缺失最常見(jiàn)，多數約長(cháng)5～7 Mb。

UBE3A基因編碼的泛素蛋白連接酶E3A參與了泛素化途徑，對特定蛋白進(jìn)行降解。在人類(lèi)胎兒腦組織和成人額葉皮質(zhì)中，UBE3A基因主要表現為母源表達，父源因甲基化不表達。正常情況下，神經(jīng)系統由功能性泛素-蛋白酶體系統進(jìn)行平衡或維持，當UBE3A失功能時(shí)則可能影響該系統，引起患者黑質(zhì)、紋狀體、海馬及小腦浦肯野細胞蛋白泛素化異常。另外，泛素-蛋白酶體系統對細胞功能也至關(guān)重要，包括信號轉導、細胞周期進(jìn)程、DNA修復和轉錄調節。然而，該疾病導致泛素化異常的具體病理生理機制尚不完全清楚。

流行病學(xué)：AS在歐美人群患病率為1/24000～1/12000。我國多為散發(fā)報道，尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)調查報告。

二、疾病診斷

臨床表現：患者在新生兒期常無(wú)異常表現。首發(fā)癥狀是6月齡左右出現發(fā)育遲滯表現，但典型臨床表現多在1歲后出現，臨床確定診斷往往需要數年時(shí)間。按照臨床表現出現頻率不同分為：均出現的表現（100％患者）、經(jīng)常性表現（80％以上患者）、相關(guān)性表現（20％～80％患者）3類(lèi)。

1.均出現的表現

正常孕產(chǎn)史和出生頭圍；無(wú)出生缺陷和生化指標異常；顱腦MRI/CT除輕微皮質(zhì)萎縮、髓鞘發(fā)育不良外，多無(wú)結構異常；運動(dòng)里程碑落后而無(wú)倒退；6～12個(gè)月出現嚴重發(fā)育遲緩；語(yǔ)言障礙顯示為無(wú)或極少量詞匯，重復性語(yǔ)言和非語(yǔ)言交往能力強于表達性語(yǔ)言能力；運動(dòng)或平衡障礙常表現為共濟失調以及四肢震顫；異常的行為特征表現為頻繁大笑或微笑、明顯的興奮動(dòng)作或快樂(lè )舉止、常伴拍手或多動(dòng)。

2.經(jīng)常性表現

頭圍增長(cháng)落后，隨訪(fǎng)至2歲仍表現為小頭畸形；3歲前常出現癲癇；異常腦電圖：特征性高波幅棘-慢波。

3.相關(guān)性表現

枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障礙；嬰兒期喂養困難；肌張力低；巨大下頜；牙間隙寬；頻繁流涎；過(guò)度咀嚼動(dòng)作；斜視；皮膚色素減退，與家人相比頭發(fā)和眼睛顏色淺（僅見(jiàn)于缺失型）；下肢腱反射亢進(jìn)；上舉或彎曲上肢，尤其是行走時(shí)；步基寬；對熱敏感性高；異常睡眠-覺(jué)醒周期、睡眠少；迷戀水、紙、塑料；進(jìn)食相關(guān)行為異常；肥胖（多見(jiàn)于年長(cháng)、非缺失型患者）；脊柱側凸；便秘。

輔助檢查：

1.遺傳學(xué)檢查

遺傳學(xué)檢查為該病確診手段。具體包括DNA甲基化分析，這類(lèi)方法包括甲基化多重連接依賴(lài)式探針擴增技術(shù)（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等；UBE3A基因序列分析；SNP-array芯片分析可以檢測15號染色體的微缺失和UPD。

2.腦電圖

AS具有相對特征性的EEG異常，常能在臨床癥狀明顯前及基因診斷前提示本病，從而有助于早期診斷。目前比較公認的AS特征性異常EEG包括3種圖形：

（1）δ圖形；

（2）θ圖形；

（3）后頭部棘慢波圖形。

診斷：符合AS臨床診斷標準共識和（或）分子遺傳學(xué)檢測結果表明母源UBE3A等位基因存在表達或功能缺陷時(shí)，即可給予診斷。

AS臨床診斷共識標準包括均出現表現（幾乎全部患者均出現的表現）、經(jīng)常性表現（超過(guò)80％患者出現的表現）以及相關(guān)性表現（少于80％患者出現的表現）。均出現的表現包括發(fā)育遲滯、語(yǔ)言障礙、運動(dòng)或平衡障礙，通常是步態(tài)障礙和（或）肢體顫動(dòng)、行為獨特包括頻繁大笑/微笑；明顯的快樂(lè )舉止、易興奮性，往往伴有手顫和運動(dòng)過(guò)度行為等。經(jīng)常性表現包括頭圍發(fā)育延遲、癲癇發(fā)作以及特征性異常腦電圖（高波幅棘-慢波等）。相關(guān)性表現包括平枕/枕骨凹陷、下頜突出、寬嘴、齒縫稀疏、頻繁流口水、過(guò)多的嘴部動(dòng)作、膚色及發(fā)色淺淡、運動(dòng)時(shí)屈曲手臂、睡眠障礙等。

不同發(fā)病機制患者在診斷過(guò)程中采取的診斷手段不同。遺傳學(xué)檢測首先選擇的是DNA甲基化分析，這類(lèi)方法包括甲基化多重連接依賴(lài)式探針擴增技術(shù)（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等，可診斷母源15q11.2-q13缺失、父源單親二體（UPD）或印記缺陷（ID）所致的天使綜合征，上述方法可診斷80％左右的患者。如果DNA甲基化分析結果正常，則可以考慮進(jìn)行UBE3A基因序列分析，該方法可使大約10％的患者得到確診。另外，仍有約10％患者由于尚未明確的致病機制而無(wú)法從分子遺傳學(xué)確診，只能依據典型表現做出臨床診斷。SNP-array芯片分析可以檢測15號染色體的微缺失和UPD，但無(wú)法從技術(shù)上區別天使綜合征和普拉德-威利綜合征，需結合臨床進(jìn)行診斷，或采用MS-MLPA方法進(jìn)行驗證。

鑒別診斷：AS患者通常存在非特異性精神運動(dòng)發(fā)育遲滯和（或）癲癇，因此鑒別診斷往往具有非特異性。包括腦癱、非進(jìn)展性腦病或線(xiàn)粒體腦肌病等，但天使綜合征的肢體抖動(dòng)和不穩定是其與上述疾病的鑒別點(diǎn)。

目前認為，AS需要與如下疾病進(jìn)行鑒別診斷：

1.Mowat-Wilson綜合征

可表現為喜怒無(wú)常、癲癇發(fā)作、下頜突出、耳垂突出、言語(yǔ)減退、小腦、便秘，有時(shí)還可表現為先天性巨結腸。先天性心臟缺損或胼胝體發(fā)育不全也可能發(fā)生。Mowat-Wilson綜合征通常是由ZEB2基因新發(fā)突變導致。

2.Pitt-Hopkins綜合征

該病特征是智力障礙、寬嘴和獨特的面部特征，以及間歇性過(guò)度通氣伴呼吸暫停。小頭畸形、癲癇發(fā)作、共濟失調步態(tài)和快樂(lè )個(gè)性等表現與AS有重疊。3歲后患者可有特征性的日間過(guò)度換氣。該病致病基因為T(mén)CF4。

3.Christianson綜合征

該病臨床特征包括明顯快樂(lè )的性格、嚴重的認知延遲、共濟失調、小頭畸形和癲癇障礙�；颊呱聿氖菪�，10歲后可能無(wú)法行走，部分患者可能有小腦和腦干萎縮。盡管兩者均存在癲癇發(fā)作，但腦電圖特點(diǎn)有不同表現：AS有特征性的高波幅棘-慢波（1.5～3Hz）特點(diǎn)，而Christianson綜合征具有快（10～14Hz）的背景節律。Christianson綜合征是由SLC9A6基因突變引起的。

4.Rett綜合征

典型表現為出生后早期智力運動(dòng)發(fā)育正常，6～18個(gè)月出現認知及運動(dòng)功能的倒退，語(yǔ)言及社會(huì )交往能力下降，頭圍增長(cháng)緩慢，喪失已獲得的手的精細功能，出現手的刻板動(dòng)作。出現驚厥、小頭畸形和嚴重言語(yǔ)障礙的女性AS患者需注意與Rett綜合征鑒別。Rett綜合征的女性患者通常不容易快樂(lè )，而患有AS的女性患者則缺乏神經(jīng)退行性病程和頻繁的無(wú)目的性的手的動(dòng)作。在年齡較大女性患者中進(jìn)行兩者的鑒別診斷時(shí)存在一定困難，需依靠遺傳學(xué)檢測進(jìn)行確診。Rett綜合征是由MECP2基因突變引起的X連鎖隱性遺傳病。

以喂養困難和肌張力低下為主要表現的AS患者需注意與普拉德-威利綜合征鑒別。此外，其他疾病，如2q23.1微缺失、22q13.3缺失綜合征、男性MECP2重復、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏癥、與低甲硫氨酸和高同型半胱氨酸血癥相關(guān)的亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）缺乏癥、先天性糖基化障礙、Kleefstra綜合征、HERC2相關(guān)的認知障礙、WAC相關(guān)的智力障礙等亦需酌情鑒別。

三、治療方式

治療：該病迄今尚無(wú)特效治療。主要工作在于診斷后健康管理。目前主要是針對臨床表現進(jìn)行積極地對癥及支持治療，有助于提高AS患兒的生活質(zhì)量。

當新生兒出現喂養困難時(shí)，需要采用特殊奶嘴和其他方法管理患兒吮吸能力弱或不協(xié)調的情況；使用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作，目前暫無(wú)推薦藥物；對于出現社會(huì )破壞性或自我傷害等不良行為的患兒，建議采用行為療法進(jìn)行干預；應在適當的時(shí)候盡早使用輔助溝通工具，如圖片卡或交流板，以改善患兒言語(yǔ)障礙的情況；利用胸腰椎夾克和（或）手術(shù)干預來(lái)治療脊柱側凸癥狀。

有一些基因治療正在積極開(kāi)展中，比如利用端粒酶抑制劑或反義寡核苷酸激活甲基化沉默的父源UBE3A等位基因，以期達到增加父源UBE3A等位基因的表達、補充母源UBE3A等位基因缺陷、最終治療疾病的目的。

診療流程圖：

Angelman氏癥候群（AS）分子診療流程圖

參考文獻：

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[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144/

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